As doenças raras atingem aproximadamente 13 milhões de pessoas no país, segundo dados do Ministério da Saúde. Em geral, são patologias de origem genética difíceis de diagnosticar e tratar. Diante dessa realidade, a fim de buscar melhorias para a qualidade de vida dos indivíduos afetados, trazer mais celeridade ao diagnóstico e garantir o tratamento mais adequado para cada caso, o Einstein encabeça o projeto Genomas Raros.

A iniciativa integra o Programa Nacional de Genômica e Saúde de Precisão (Genomas Brasil) e é desenvolvida em conjunto com o Ministério da Saúde por meio do Programa de Apoio ao Desenvolvimento Institucional do Sistema Único de Saúde (PROADI-SUS). O projeto tem como objetivo principal sequenciar o genoma de milhares de pacientes com doenças raras e história compatível com síndrome de risco hereditário de câncer, além de promover a implementação da medicina genômica no Sistema Único de Saúde, estabelecendo padrões de boas práticas para os projetos futuros em genômica humana.

No último triênio, o projeto já sequenciou mais de 5.600 pacientes — trata-se do maior banco de dados genéticos brasileiro de pacientes com essas patologias atualmente.

Segundo João Bosco de Oliveira Filho, coordenador do projeto e gerente médico do Laboratório de Genética Molecular do Einstein, o diagnóstico de pacientes com doenças raras é um processo árduo, que leva em média sete ou mais anos. Dados da Fiocruz apontam que, embora seja imprescindível, ainda não se consegue identificar as causas e fechar diagnósticos precisos em cerca de 40% dos casos¹.

Com o sequenciamento genético, esse processo pode ser facilitado, permitindo um diagnóstico precoce das patologias e melhorando a qualidade de vida dos indivíduos acometidos e de seus familiares. Além disso, considerando a diversidade da população brasileira, o Genomas Raros é fundamental para a criação de um banco de dados de variantes relacionadas a doenças, contribuindo para o futuro da medicina de precisão no país.

“Criamos o maior banco de dados genéticos do Brasil, que deverá ser de grande utilidade à comunidade científica que estuda doenças raras, bem como para todo o sistema de saúde. As informações poderão contribuir com diversas pesquisas no futuro. Também queremos estabelecer protocolos para a adoção da genômica na prática assistencial, com a finalidade de acelerar o diagnóstico e refinar as condutas terapêuticas e preventivas, melhorando a qualidade de vida e reduzindo os custos com saúde a longo prazo”, explica Bosco.

Avanços essenciais na tecnologia de sequenciamento, como o desenvolvimento do sequenciamento de próxima geração (NGS), permitiram o sequenciamento de um genoma completo em poucas horas, a uma fração do custo inicial, o que resultou na geração de uma grande quantidade de dados e em uma aplicação generalizada para diagnóstico e pesquisa. O NGS engloba, dentre suas abordagens, o WGS (genoma inteiro), na qual é possível ler praticamente todos os três bilhões de pares de bases do genoma humano.

Os resultados preliminares do projeto apontam que 40% dos pacientes que fizeram o genoma completo tiveram diagnóstico definitivo por meio do teste, o que denota a alta capacidade dessa ferramenta de estabelecer o diagnóstico de doenças raras.

“O projeto também pode contribuir com a redução da morbimortalidade causada por essas doenças. Já o envolvimento de profissionais do SUS de diversos estados criará um grupo ainda maior de profissionais treinados em genética, facilitando a futura adoção dessas tecnologias no cuidado à saúde”, comenta.

Resultados em outras frentes

Uma das frentes iniciais de trabalho da equipe de pesquisadores com resultados já publicados abrange a prevalência da surdez não-sindrômica no país. O estudo usou o genoma completo de 2.097 indivíduos para mapear variantes nos principais genes associados à patologia na população brasileira². Ao todo, foram avaliadas mais de 5 mil variantes associadas tanto com a surdez de início precoce (manifestada ainda na infância) quanto com a de início tardio.

Com esses dados, os pesquisadores puderam estimar a prevalência populacional de pessoas com surdez não-sindrômica na forma autossômica recessiva, que geralmente é mais grave, e concluíram que uma pessoa a cada 2.222 brasileiros teria surdez não-sindrômica devido a variantes nesses genes.

“Outro importante resultado apontado neste primeiro estudo foi que 104 indivíduos apresentaram variantes associadas com surdez não-sindrômica de início tardio. Isso significa que, ao longo da vida, sobretudo na terceira idade, podem desenvolver surdez, e dessa forma é possível fazer o screening mais cedo e intervir de maneira mais precoce”, conta o coordenador do projeto.

Um segundo estudo avaliou pacientes com paraplegias espásticas hereditárias (PHS), um grupo de doenças raras monogênicas neurodegenerativas, afetando predominantemente os membros inferiores³. A pesquisa incluiu 95 casos índices brasileiros com suspeita clínica de PHS. As avaliações permitiram que 57 participantes (60% dos casos) chegassem a um diagnóstico assertivo, incluindo a definição de seu subtipo por meio das variantes patogênicas.

A frequência relativa do subtipo genético SPG4 (sequenciamento do gene Spast) no sul do Brasil é semelhante à encontrada em todo o mundo. No entanto, ao contrário de outros estudos, neste, os autores não encontraram variação do número de cópias (CNV) em Spast por meio da técnica MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), sugerindo que essas variantes são raras em nossa população.

“Os resultados são considerados satisfatórios, já que, a partir deles, podemos definir uma abordagem econômica para iniciar a análise de CNVs nesses genes pelo menos em populações de baixo risco como a nossa, com a técnica MLPA sendo reservada como um teste de confirmação ortogonal”, explica Bosco.

A equipe do projeto segue engajada em estudos relacionados a outras doenças, a fim de obter mais achados relevantes e que contribuam com o cuidado adequado desses pacientes.

Sobre doenças raras

O Ministério da Saúde classifica como doenças raras aquelas que afetam até 65 pessoas em um grupo de 100 mil. Essas doenças apresentam condições difíceis de diagnosticar e geralmente são de origem genética e sem cura, causando grande sofrimento clínico ao paciente devido aos sinais e sintomas desenvolvidos.

Atualmente, estima-se que existam entre seis e nove mil tipos diferentes de doenças raras pelo planeta, sendo a maioria dos casos acometidos em crianças e jovens. Alguns exemplos são: acromegalia; doença de Crohn; doença de Gaucher; esclerose múltipla; fibrose cística; hemofilia; insuficiência adrenal congênita; lúpus eritematoso sistêmico; osteogênese imperfeita; polineuropatia amiloidótica familiar (PAF) e síndrome de Guillain-Barré.

¹ FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ. Instituto Nacional de Saúde da Mulher, da Criança e do Adolescente Fernandes Figueira. Portal de Boas Práticas em Saúde da Mulher, da Criança e do Adolescente. Postagens: Principais Questões sobre Diagnóstico de Doenças Raras: o que precisamos saber? Rio de Janeiro, 10 mar. 2022. Disponível no link.

² Quaio CRDC, Coelho AVC, Moura LMS, Guedes RLM, Chen K, Ceroni JRM, Minillo RM, Caraciolo MP, Reis RS, Mascaro BC, Nóbrega MS, Teixeira ACB, Martinelli ML, Mota TR, Matta MC, ColichioGBC, Roncalho AL, Ferreira AFM, Campilongo GP, Perrone E, Virmond LA, Moreno CA, Prota JRM, França M, Cervato MC, Almeida TF e Oliveira JB (2022) Estudo genômico da perda auditiva não sindrômica em indivíduos não afetados: Frequência de variantes patogênicas e prováveis patogênicas em uma coorte brasileira de 2.097 genomas. Frente. Genet. 13:921324. doi: 10.3389/fgene.2022.921324

³ Fussiger H, Pereira BLdS, Padilha JPD, et al. Copy number variations in SPAST and ATL1 are rare among Brazilians. Clinical Genetics. 2023;1‐5. doi:10.1111/cge. 14280